Поиск PubMed:   
Google Scholar

Яндекс.Метрика
Запись к врачу онлайн | Клиники Москвы

 | 
 

 Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК)

Предыдущая тема Следующая тема Перейти вниз 
АвторСообщение
kpripper
Основатель


Специальность : Хирург
Одобрения от коллег : 239

СообщениеТема: Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК)   Сб 7 Июл 2012 - 16:28

Рак толстой кишки в настоящее время — одно из самых распространенных онкологических за­болеваний. Заболеваемость и смертность населения от рака продолжают неуклонно расти. Рак толстой кишки у мужчин занимает 3-е место, у женщин — 2-е. В 2009 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) в России КРР занял 2-е место. При этом показатель заболеваемо­сти населения России раком ободочной кишки (РОК) составил 22,8 на 100 тыс. населения, а показатель забо­леваемости ЗНО прямой кишки — 17,6. Максимальные уровни заболеваемости РОК зафиксированы в Санкт- Петербурге (37,7) и Москве (31,0). Очень эффективным есть лечение рака толстой кишки в Израиле.

Одним из основных факторов риска рака толстой кишки является пожилой возраст: риск возникновения повы­шается у лиц старше 55 лет и заметно возрастает после 70-75 лет.

В последнее время, несмотря на увеличение уров­ня заболеваемости в старших возрастных группах, все чаще РТК выявляется у молодых пациентов в возрасте до 45-50 лет, что наводит на мысль о наследственном ха­рактере данного заболевания.


Впервые мысль о предрасположенности некоторых семей к развитию рака в молодом возрасте и о возмож­ности наследования онкологических заболеваний бы­ла высказана в 1895 г. В 40-50-х годах открываются редкие синдромы, предрасполагающие к развитию рака толстой кишки на фоне семейного полипоза: синдром Гарднера, Пейтца—Егерса, Тюрко и др., и устанавливается наследственный характер данного заболевания.  В 70-90-х годах проводится анализ нескольких
тысяч родословных, на основании чего было показано, что подобные опухоли встречаются в 3 раза чаще, а частота ра­ка других локализаций в изученных семьях не отлича­ется от общепопуляционной.

Полученные сведения подтверждают наследствен­ный характер накопления ЗНО в «раковых семьях».

Наиболее известными формами наследственного поражения толстой кишки являются семейный адено- матозный полипоз (САП) толстой кишки (familial adenomatous polyposys, FAP), частота развития рака на фоне которого составляет около 100 %  и наслед­ственный неполипозный рак толстой кишки, или синдром Линча.

История открытия ННПРТК связана с именем американского ученого Генри Линча, который в 1966 г. описал 2 семьи на западе Соединенных Штатов, где в нескольких поколениях встречались больные РТК, в сочетании с злокачественными опухолями желудка и эндометрия . Данное наблюдение было названо «семейным раковым синдромом». Впоследствии опи­санный синдром был переименован в ННПРТК. Со времени открытия герминальных мутаций в генах MMR (MMR — methyl-directed mismatch repair), ответ­ственных за репарацию дезоксирибонуклеиновой кис­лоты (ДНК), у пациентов с ННПРТК, он получает название — синдром Линча .

На долю синдрома Линча приходится от 2 до 5 % всех случаев заболевания КРР .

Риск развития РТК у пациентов с ННПРТК со­ставляет около 80 % .

Выделяют 2 основные формы ННПРТК :

- синдром Линча I — аутосомно-доминантное заболевание с изолированным поражением толстой кишки, преимущественно правых отделов, неполипоз- ной этиологии, возникающее в молодом возрасте и связанное с высоким риском развития опухолей толстой кишки;

- синдром Линча II — проявляется накоплением в семьях РТК, а также ЗНО других локализаций: рака эндометрия, яичников, молочной железы, же­лудка, тонкой кишки, поджелудочной железы, гепато-билиарного тракта  и кожи (синдром Мюир-Торре) .

Клинические критерии ННПРТК

В 1991 г. международной группой исследователей  впервые были согласованы клинические признаки ННПРТК, так называемые Амстердамские критерии. В мировой литературе они обозначены как Амстердамские кри­терии I (Amsterdam Criteria I) :

   Молодой возраст возникновения заболевания (до 50 лет).
   Наличие 3 или более родственников с морфоло­гически верифицированным РТК.
   Заболевание КРР более чем в 1 поколении.
   Не меньше чем один из заболевших, должен быть родственником первой степени родства по от­ношению к остальным 2.
   САП должен быть исключен.

В 1999 г. Амстердамские критерии I были расши­рены с включением злокачественных опухолей других локализаций. Они известны как Амстердамские кри­терии II (Amsterdam Criteria II) .

Новый дополнительный критерий к Амстердам­ским критериям I — наличие 3 или более родственни­ков с ННПРТК-ассоциированными опухолями (РТК, рак эндометрия, тонкого кишечника, желудка, яични­ков, уретры, почечной лоханки, синдром Тюрко или синдром Мюир—Торре).

Рекомен­дации для проведения генетического консультирова­ния при наличии клинических признаков — критерии Bethesda :

1. Рак, отвечающий Амстердамским критериям.

  * Два наследственно-обусловленных рака, вклю­чая синхронные или метахронные злокачественные опухоли толстой кишки, или ассоциированные нео- плазии.
   * Наличие КРР у пациента и кого-либо из род­ственников первой линии (либо ассоциированные неоплазии, либо аденоматозные полипы), при усло­вии, что одна из злокачественных опухолей выявлена в возрасте до 40, а аденоматозный полип — в воз­расте до 40 лет.
   * КРР либо рак эндометрия, выявленный в воз­расте до 45.
   * Колоректальный аденоматозный полип, выяв­ленный в возрасте до 40 лет.

Для более точной идентификации семей с ННПРТК в 2004 г. критерии Bethesda были обновлены (Revised Bethesda Guidelines) :

   * КРР, возникший в возрасте до 50.
   * Наличие синхронных, метахронных опухолей толстой кишки или ННПРТК-ассоциированных опу­холей, независимо от возраста.
   * КРР с повышенным уровнем микросателлитной нестабильности, диагностированный в возрасте до 60 лет.
   * РТК, выявленный у 2 или больше родственников в любом возрасте.

В основе развития ННПРТК лежит наличие гер- миногенных мутаций в одном из генов репарации ДНК (ММЛ-гены) . Функция данных генов заключается в поддержании точности репликации ДНК.

В семьях, где помимо рака толстой кишки прослежива­ется накопление случаев заболевания раком тела мат­ки, выявляются герминогенные мутации в гене MSH6. Предполагается, что МХН6-ассоциированная предрас­положенность может реализовываться в атипичном течении и доброкачественных формах синдрома Лин­ча. К тестированию других генов прибегают при от­сутствии мутаций генов PMS1 и PMS2.

В случае наследования мутаций в генах MLH и MSH риск развития ЗНО толстой кишки увеличивается до 80 %. Для лиц мужского пола данные показатели еще выше. Риск развития КРР у лиц женского пола состав­ляет 30 %, а риск развития рака эндометрия 40-60 %.

Нарушения в генах репарации ДНК приводят к увеличению частоты мутаций и связаны с фенотипом неустойчивости длины локуса микросателлита, т. е. они проявляют так называемую микросателлитную нестабильность .

Феномен микросателлитной нестабильности был открыт в 1993 г. М. Региса. Микросателлитная нестабильность определяется более чем в 90 % случаев ННПРТК и только в 10-15 % при спорадических формах КРР .

Именно поэтому первым молекулярным тестом для диагностики синдрома Линча является тест на микросателлитную нестабильность. При наличии по­ложительного результата теста данные случаи под­вергаются детальному генетическому тестированию на герминальные мутации в генах репарации ДНК.

Для ННПРТК характерен тот факт, что  мутации в генах репарации ДНК передаются из поколения в поколение, т. е. от родителей к детям. У такого организма все клетки будут содержать как минимум одно онкологически значимое повреждение. Это приводит к ускорению канцерогенеза на одно зве­но .

Опухоли, ассоциируемые с мута­циями MSH и MLH, характеризуются низкой степенью дифференцировки, по гистологическому строению чаще представлены слизистыми аденокарциномами и перстневидно-клеточным раком, для них характерно наличие лимфоцитарного инфильтрата, они редко метастазируют, лучше отвечают на лечение и имеют более благоприятный прогноз. Для лечения рака толстой кишки, лучше провести удаление толстой кишки в Израиле.

Диагностика ННПРТК представляет собой слож­ную задачу и складывается из тщательного анализа семейного анамнеза с последующим проведением ге­нетического тестирования. Генетическая диагностика базируется на выявлении терминальных мутаций в генах репарации ДНК, в основ­ном это 4 гена: MLH1, MSH2, MSH6и PMS2 .

Однако в клинической практике это занимает до­статочно много времени и является дорогостоящим исследованием, поэтому генетическое тестирование всего населения практически невозможно и нецеле­сообразно.

Отделение колопроктологии НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова одним из первых в нашей стране начало заниматься проведением генетического кон­сультирования с целью диагностики наследственных форм КРР . Была показана необходимость созда­ния групп повышенного риска (на основании Амстер­дамских критериев), которые необходимо подвергать генетическому консультиро­ванию.

Кроме того, было доказано, что ни один из клини­ческих критериев в отдельности не является абсолют­ным и направление на генетическую консультацию нужно только при наличии не менее 3 клини­ческих факторов.

В случае подтверждения в результате генетичес­кого консультирования наследственной природы КРР в послеоперационном периоде показано тщательное диспансерное наблюдение. Необходимо выделить 2 основные группы для диспансеризации. Прежде все­го, это сами пациенты с синдромом Линча, подвергну­тые хирургическому лечению, так как у них имеется повышенный риск развития метахронных новообра­зований и вторая группа — члены их семей. Учитывая тот факт, что возникновение ЗНО возможно в любом возрасте у лиц с наследственной предрасположенно­стью к КРР, клинический мониторинг за состоянием их здоровья должен осуществляться на протяжении всей жизни .

В настоящее время наиболее эффективным мето­дом диагностики при наблюдении за лицами с высо­ким риском развития КРР и пациентами с ННПРТК является тотальная фиброколоноскопия.

Американская медицинская ассоциация реко­мендует проводить фиброколоноскопию членам семей пациентов с синдромом Линча начиная с возраста 20—25 лет ежегодно или 1 раз в 2 года. В случае выяв­ления герминогенных мутаций в гене MSH6 скрининг следует начинать с 30 лет . Пациентам с ННПРТК, подвергнутым хирургическому лечению, необходимо также ежегодно выполнять фиброколоноскопию.

Помимо КРР при синдроме Линча наиболее часто являются ЗНО женской репродуктивной системы: рак эндометрия (40—60 % женщин с герминогенными му­тациями), рак яичников (12—15 %) , у женщин про­грамма наблюдения должна быть дополнена трансва­гинальным ультразвуковым исследованием малого таза, определением онкомаркера СА-125. Данная диа­гностическая программа наблюдения должна осущест­вляться ежегодно у пациенток с ННПРТК, которым было произведено хирургическое лечение, и у их род­ственниц начиная с возраста 30—35 лет.

Исследования по проблеме диагностики наслед­ственных форм КРР на базе нашего отделения про­должаются. В частности, до настоящего времени нет работ, описывающих герминальные мутации, ответ­ственные за предрасположенность к наследственному раку толстой кишки, встречающиеся в популяции Российской Феде­рации. Поиск устойчивых герминальных мутаций в популяции жителей России, детерминирующих предрасположенность к наследственному РТК, созда­ние диагностической панели, возможность внедрения генетической диагностики в программу скрининга РТК, на наш взгляд, является перспективным направ­лением исследований на сегодняшний день. При поражении опухолью желудка проводится  операция гастрэктомия - полное удаление желудка.
Вернуться к началу Перейти вниз
 

Наследственный неполипозный рак толстой кишки (ННПРТК)

Предыдущая тема Следующая тема Вернуться к началу 
Страница 1 из 1

Права доступа к этому форуму:Вы не можете отвечать на сообщения
Медицинский сайт для врачей и пациентов :: Области хирургии - вход только у группы "Врачи" :: Онкология-
Бесплатные форумы | © phpBB | Бесплатный форум поддержки | Контакты | Сообщить о нарушении | Создать ваш бесплатный блог